摘要:病毒学在过去50年中取得了巨大的进步，但从未像今天这样受到如此严格的审查。在这里，我们概述了这一时期病毒学的一些主要进展，特别是在COVID-19大流行的背景下，并提出了未来50年可能具有研究重要性的一些领域。我们关注几个相关主题： 编目病毒圈的基因组和表型多样性；理解疾病出现；未来病毒疾病治疗、疫苗和干预的方向；宿主-病毒相互作用；病毒在慢性疾病中的作用；以及病毒作为细胞生物学工具。我们强调了病毒学将面临的挑战——不仅仅是科学和技术上的，还有社会和政治上的。 尽管试图概述未来的病毒学存在固有的局限性，但我们希望这篇文章能够帮助激励下一代病毒学家。

1.引言

受到《细胞》杂志与病毒学50年关系的启发，我们概述了一些我们认为在未来50年可能重要的研究问题和主题。当然，在快速技术变革和无节制数据生成的时代，讨论整个学科的未来是非常困难的，甚至可能是鲁莽的。因此，以下内容必然是个人对可能的科学未来的一个视角。

即使存在无数的不确定性，很明显，未来的病毒学将被丰富的数据所定义。生物医学作为一个整体面临的挑战之一是如何处理将不断流入我们计算机终端的大量数据。我们预计将使用人工智能（AI）自动化常规病毒学任务，并希望得到量子计算机的辅助。我们还预计，由于Alphafold等计算机技术的发展，蛋白质结构预测的持续革命将产生越来越大的影响。

由于有许多可能的主题要涵盖，我们将专注于我们认为在未来几十年中病毒学面临的一些重大机遇和挑战。

2.编目病毒圈

因此，未来病毒学的核心任务将是理解病毒圈的大小、多样性和结构（图1）。不仅要确定有多少病毒以及可能引起疾病的病毒比例，而且必须理解塑造全球病毒多样性的因素，为什么一些病毒群体（如Narnaviridae和Picornavirales）似乎比其他群体更多样化，以及为什么一些宿主似乎比其他宿主携带更多的病毒。同样重要的是，对这些病毒进行表型表征。将基因型和表型方法的新综合应该是未来病毒学的目标。

包括通过计算方法预测的蛋白质结构在内的蛋白质结构研究，将是我们未来编目病毒圈的核心，引领我们发现更多多样化和不同的病毒（图1）。为尽可能多的病毒蛋白质获得可靠的结构提供了探索更多病毒圈的锚点。更具挑战性的是从结构数据估算系统发育树，尽管这将彻底改变解决病毒深层进化历史的尝试。真正的进展将需要包含每种类型的氨基酸在序列中的替换概率以及这些氨基酸在结构环境中如何相互作用的蛋白质结构进化模型，从而产生一个极其复杂的进化空间。

最大的挑战将是确定地球上每个物种的核心病毒组，类似于旨在测序真核生物分类群基因组的项目（例如，https://vertebrategenomesproject.org/）。没有物种在其整个地理范围内确定了其病毒组成。编目病毒圈将使我们能够解决许多基本问题：RNA和DNA病毒的基因组大小范围是多少？RNA病毒可以有多小，仍然被认为是自主的？是否存在尚未描述的病毒类型？除了类病毒体之外，是否存在其他病毒样颗粒？病毒可以有多大和复杂，仍然被认为是病毒？病毒的基因组结构和复制策略的范围是什么，以及什么因素决定了这个范围？有了这些数据和系统发育分析的改进，也许还可以重建所有DNA和RNA病毒的进化历史，尽管这引发了关于当前病毒分类方案是否能够适应病毒圈的巨大多样性的问题。

图1. RNA病毒圈的规模 内部（未根植的）系统发育图展示了当前RNA病毒的大规模分类，五个主要门类标记在外圈。一些RNA病毒的个别科和目也有所标示。请注意，由于涉及的遗传距离巨大以及固有的对齐不确定性，这种系统发育不应被视为进化历史的准确表示。假设的当前计算方法基于原始序列相似性（例如，来自宏基因组学）的病毒检测的外部极限由虚线黄圈标记。蛋白质结构保守性的模式分析可能会将可检测的病毒圈扩展到外部虚线圈。在那之外，病毒可能无法使用任何基于序列的方法检测到。系统发育图改编自Charon等人的研究，通过Creative Commons授权，分支长度按每个位点的氨基酸替代数进行缩放（比例尺为0.8氨基酸替代/位点）。

3.重新评估病毒进化和生态学尽管病毒发现方面取得了革命性的进展，但我们对病毒进化和生态学的理解仍存在重要差距。在这方面的进步要求我们超越对病毒多样性的简单基因组和系统发育描述。许多病毒进化的重大问题只能通过针对可检验假设的病毒学抽样来解决。这些问题包括：病毒的长期宏观进化趋势是什么（即导致病毒种类、属和科产生的进程）？RNA病毒的进化是否有方向性，比如从简单到复杂和/或从大到小？随着宿主进化的重大转变，如多细胞生物的进化、性繁殖和脊椎动物的出现，病毒进化中是否也出现了相应的进化转变？病毒进化中的重大事件是否反映了它们感染的宿主类型，感染细菌、植物、无脊椎动物和脊椎动物的病毒之间是否存在差异？什么因素驱动病毒基因组的进化？

单细胞测序的规模和能力的提升，以及多组学方法将使我们能够深入检查病毒进化和宿主相互作用的模式和动态，以及在个别感染期间。在不久的将来，完全表征宿主内病毒遗传多样性是可行的，包括在单个细胞和组织中，提供关于病毒如何在体内空间扩散以及病毒和其他微生物如何相互作用的关键数据。通过描述病毒-宿主进化相互作用的全范围，我们将更好地理解诸如毒力等令人困惑的特征的进化。预测毒力进化的轨迹（即，它是否会随着时间的推移而增加、减少或保持不变）在新病毒出现时很重要，这将产生有关如何最好地进行人口规模干预的可操作信息。

进化病毒学的一个重大挑战是确定每个人类病毒（或任何其他宿主物种）的起源。通过揭示进化祖先，我们将能够确定病毒跨越物种界限的最可能途径以及所涉及的关键突变。只有少数病毒的确切进化祖先是已知的，人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）是一个备受瞩目的例子。虽然在其他情况下可以得出强有力的假设，例如SARS-CoV和SARS-CoV-2在犀牛蝙蝠中的最终起源，但仍然存在一个可能包含多种哺乳动物物种的几年的进化空白。在其他情况下，如天花病毒（天花病原体）和丙型肝炎病毒（HCV），病毒起源没有清晰的图景。一些见解，特别是关于病毒进化的时间尺度，可能来自“古老”DNA或RNA的分析。基因组测序的进步使得追溯DNA病原体如天花病毒和乙型肝炎病毒的祖先成为可能，揭示了它们在欧亚大陆的传播。由于它们的降解速度更快，古老的RNA病毒的分析更加麻烦，迄今为止测序的最古老的人类病毒只追溯到20世纪初，而一些植物病毒的基因组特征跨越了700年。能够测序古老的RNA病毒将彻底改变病毒进化的研究。

同样，从骨骼或牙齿中提取抗体制剂，或从保存良好的样本（例如，冰人奥茨）中测序B细胞，可以揭示历史上和史前时代流行的病毒类型。

病毒生态学也需要类似的革命。由于大多数宿主物种中的大多数病毒不会引起疾病，一个基本原则应该是将病毒视为相互连接的生态系统中的一员，而不仅仅是作为引起疾病和新出现的病原体。这种重新调整将把人类视为只是另一个与其他宿主物种相连的宿主物种，而不是坐在一个伟大的出现链的末端。一个核心任务是揭示病毒如何在生态系统中移动，可能通过对特定生态系统中的所有宿主和/或食物网中的所有病毒进行抽样，并确定哪些在宿主之间共享以及跨物种传播的障碍。同样重要的是在多个时间点对同一生态系统进行抽样：这将揭示病毒存在/不存在的模式变化，病毒多样性的变化，以及病毒和微生物之间相互作用的变化，并随着时间的推移提供新的见解，了解什么驱动病毒的季节性。

4.病毒的起源

尽管过去50年病毒学取得了巨大的进步，但当我们试图理解病毒是如何以及何时起源的时候，我们仍然在很大程度上处于黑暗之中。挑战在于病毒没有留下化石记录，它们的基因组序列通常差异如此之大，以至于它们通常无法可靠地比对，更不用说推断系统发育关系了。

关于病毒起源有两种主要假设：（1）它们是古老复制器的直接进化后代，例如，RNA病毒代表了一个在原始前细胞RNA世界中出现的谱系的现存成员，或者（2）病毒是更近期进化的（即在细胞生命起源之后）“逃逸基因”，它们的祖先是细胞宿主生物体中的mRNA分子，这些分子获得了保护性的衣壳和自主复制的能力。确定这两种理论中哪一种是正确的，将为理解生命本身的起源提供关键信息。

我们拥有的零碎数据指向了一个古老的前细胞病毒起源。在高度分化的RNA和DNA病毒中，同源蛋白结构比原始序列更为保守，这表明它们有一个共同的深层祖先。相比之下，没有强有力的证据表明任何一组病毒的祖先是逃逸宿主基因或“退化”的细胞生物。即使是来自Megalavirales目（如Mimiviridae）的巨大而复杂的DNA病毒，它们通常被说成是模糊了细菌和病毒之间的区别，也包含明显将其进化历史与其它DNA病毒联系起来的基因。同样，尽管曾经认为像人类乙型肝炎病毒这样的delta病毒起源于逃逸内含子序列，但最近的宏基因组学研究已经鉴定出在一系列动物分类群中存在相关病毒，表明它们有一个古老的病毒祖先。

然而，目前现存病毒和假设的前细胞世界之间没有直接的进化联系，而且在一些肯定古老的分类群中没有检测到RNA病毒。最值得注意的是，在古菌域中缺乏真正的RNA病毒。这是否意味着RNA病毒从未存在于古菌中，如果它们是最近才涉及逃逸基因，这是预期的，还是它们无法在古菌通常居住的高盐或高温环境中生存？古菌病毒的基因组序列是否如此分化，以至于它们对宏基因组学中固有的序列相似性检测方法实际上是看不见的？蛋白结构分析可能有助于回答这些问题。

更好地理解病毒进化的最早事件将为其他一些有趣的问题提供重要的新见解。原始的RNA和DNA病毒是什么样子的？目前流通的RNA和DNA病毒的最古老谱系是什么？病毒在变体（即非典型）遗传密码的起源中扮演了什么角色，如果有的话？

5.理解疾病出现

人类传染病出现的中心是人类-动物界面，体现在诸如动物狩猎和饲养用于食物或毛皮、野生动物贸易、活体动物市场、森林砍伐以及那些生活在或工作在野生动物栖息地附近如蝙蝠栖息地的人群中。因此，加强人类-动物界面的监测可能是预防未来大流行病的最有效的单一步骤。对于具有社会或经济重要性的动植物也存在类似的界面。COVID-19大流行引发了很多关于需要一个全球性的“大流行雷达”来帮助预防未来爆发的讨论。尽管这种下一代病毒监测背后的科学相对简单——可能涉及在野生动物贸易和活体动物市场等环境中结合高通量宏基因组测序和针对性的血清学筛查，但更大的挑战是克服在COVID-19大流行期间肯定恶化的复杂的地缘政治问题。最终，如果必要的话，应该有可能（如果必要的话）实时从每个感染患者（或其他宿主）中测序病毒基因组。但为了实现这一点，至关重要的是在中低收入国家推广基因组测序技术，克服沿途的政治、法律和监管障碍。这反过来又要求我们在这些地区建立基本的病毒学、基因组学和计算基础设施，并提供相关培训，因此需要较富裕国家的重大财政投资。

除了更好和更有针对性监测之外，还需要解决重大研究问题，以理解疾病出现的动力。最受争议的是，是否可能在疾病出现之前预测它们的出现。尽管越来越多的数据显示某些宿主群体、病毒类型，或许还有地理位置最有可能藏有新出现的病毒，但这并不构成一个可预测的、可操作的科学。此外，为什么有些病毒比其他病毒更容易跨越物种界限，或者为什么某些宿主群体如蝙蝠携带和容忍的病毒比其他宿主群体多，目前尚不清楚，需要有针对性地进行研究，尽管最近取得了进展。至少，我们需要了解每组病毒的物种范围以及它们与细胞的相互作用的关键方面，如受体使用情况。

图2. 人类体内相关和不相关病毒之间的竞争 (A) 自1918年以来流感病毒的流行情况。甲型流感病毒的H1N1亚型自1918年至1957年存在于人类群体中。1957年，另一种甲型流感病毒亚型H2N2引发了大流行，并在短时间内取代了H1N1，导致其从人类群体中消失。1968年，另一种甲型流感病毒亚型H3N2引发了大流行，导致H2N2的消失。H1N1亚型在1977年回归，并一直流行到2009年，当时一种新的猪源H1N1病毒引发了大流行，并取代了季节性H1N1。这些病毒之间的竞争可能是由于血清学交叉反应性的增加，导致较老的、可能适应性较差的病毒被淘汰。值得注意的是，H1N1和H3N2在血清学上是不同的（即，HA和NA来自不同的系统发育组），这可能允许它们共同流行。乙型流感病毒从祖先谱系进化成B/Victoria/2/87型谱系在20世纪70年代中期，以及B/Yamagata/16/88型谱系在20世纪80年代中后期。山形谱系可能由于在SARS-CoV-2大流行期间实施的非药物干预措施而在2020年被消灭。(B) 来自美国纽约市一个大型医疗系统的数据（每天阳性检测的百分比）表明，不相关病毒之间存在竞争。2021年晚秋，检测到H3N2活动的增加。然而，大约在同一时间，SARS-CoV-2的早期奥密克戎变异株BA.1开始在纽约市引发大规模感染浪潮，在这期间，甲型流感病毒的活动似乎受到抑制。随着奥密克戎BA.1的衰退，甲型流感病毒的活动又开始上升。数据由Mount Sinai病原体监测计划提供。

6.气候变化对病毒（重新）出现的影响

气候科学家多年来一直警告说，人为导致的全球气温上升。除了引起许多一般性问题外，这对于通过节肢动物媒介传播的病毒尤为令人关注。气候变化正在允许媒介物种，包括蚊子、蜱虫及其病毒，扩大它们的范围，通常从较温暖的地区扩散到历史上较凉爽的地区。这在近年来的欧洲有所观察，亚洲虎蚊（Aedes albopictus）——许多黄病毒和甲病毒的媒介——已经扩散到阿尔卑斯山以北，观察到的北向扩散在传播克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）的Hyalomma蜱中也有类似的观察。这导致了在没有前往登革热流行地区的旅行史的西班牙、意大利和法国的个体中爆发了登革热病毒感染。还有人提出，由于可能对病毒季节性、传播和人类行为的影响，气候变化将增加人类呼吸道感染的负担。理解气候变化对病毒（重新）出现的全面影响将成为跨学科研究的重点，通过病毒学、媒介生物学、流行病学和气候研究专家的合作。

7.病毒共循环、干扰和竞争

我们才刚刚开始了解病毒是如何相互作用的。在过去的100年里，发生了四次流感大流行（见图2）。1918年，一种H1N1亚型的病毒跳入人类，导致了有史以来报道的最大的病毒大流行。1957年，一种新的H2N2亚型跨越了物种界限，导致了另一次大流行。在很短的时间内，H2N2取代了H1N1，后者随后从人群中消失了。1968年，H2N2本身被H3N2亚型取代。1977年，H1N1病毒很可能来自疫苗/挑战实验，回归了，并与H3N2共循环，直到2009年，另一种H1N1病毒株从猪跳入人类，根除了季节性H1N1。这些亚型替代事件的基础因素尚不清楚，尽管适应人类后适应度景观的变化和新病毒诱导的交叉反应抗体可能是解释的一部分。

COVID-19大流行在2020年和2021年大大减少了其他呼吸道感染的传播，包括流感（见图2）。可能的原因是实施了非药物干预措施，这些措施对像季节性流感病毒这样具有较低再生数（R0）的病毒（只有约1.5）的传播造成了更大的影响，相比之下，早期的SARS-CoV-2变种的R0值为2-3。像其他呼吸道病毒一样，流感病毒在2020年和2021年经历了一次重大的种群瓶颈，导致B/Yamagata/16/88型流感B病毒系的消失。同样，2021年底快速传播的Omicron变种的SARS-CoV-2的出现与H3N2流感活动减少有关，当第一波Omicron疫情结束后，H3N2流感活动又回来了。由于在这一时期没有广泛实施非药物干预措施，因此很可能这两种病毒直接相互干扰。由于流感A病毒和SARS-CoV-2之间没有预期的交叉反应性免疫，可能存在其他机制支撑这种竞争。我们不了解这些病毒竞争动态中涉及的机制：可能包括先天免疫反应、对易感个体/底物的竞争、行为改变，以及密切相关病毒的交叉反应适应性免疫。这是未来研究的一个重要领域，因为竞争可能足以强大到从全球人群中消灭病毒种类或亚型，因此理解这些现象应该能够开发出更好的病毒控制策略，甚至可能完全根除一些呼吸道病毒。如果这些病毒没有广泛的动物储库，就像流感B病毒一样，它们可能不再构成流行病威胁。

8.确定对病毒感染的易感性

人类对病毒感染的易感性存在很大的异质性：有些人接触到病毒后会被感染，而另一些人则不会。在许多情况下，抵抗力或易感性是暂时的，某个时间点不易感的个体可能在后来变得高度易感。疾病的严重程度也有类似的观察结果。大约70%的世界人口受到单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的影响，感染的个体一年可能遭受3-4次冷疮的痛苦。然而，其他人可能从未经历过冷疮，而HSV-1和单纯疱疹病毒2型（HSV-2）的无症状脱落似乎是规律。许多因素对易感性起作用，包括年龄、性别、先天和适应性免疫系统的健康状况、宿主微生物组和病毒遗传学（见图3），尽管这些个别因素或其中一些的组合的贡献往往不清楚。社会经济因素、健康不平等和差异、压力和社区问题也可能同样影响易感性和疾病严重程度。确定在接触到相同病毒剂量时易感性或抵抗力的模式显然是未来病毒学的一个主要课题。学到的经验教训可以带来更好的对策，包括疫苗，以及作用于先天免疫系统的治疗，或容易实施的行为改变。在允许确定所有适当参数的环境中进行的控制良好的多学科纵向研究非常重要。这也适用于疫苗的异质性反应和疫苗诱导的保护的异质性。

9.病毒感染和慢性疾病

虽然许多病毒感染是自限性的，在急性感染后几天内被清除，但有些病毒会持续数月、数年甚至宿主的一生，通常在没有明显疾病的情况下。宿主健康、感染的强度和速度以及对感染的免疫反应是病毒感染结果的主要决定因素（见图3）。慢性病更典型地与持续存在的病毒有关，但不限于持续存在的病毒。据估计，平均每个人携带8-12种持续感染。持续的病毒感染与其宿主建立了一种稳定但动态的关系，从持续的低水平复制到以间歇性再激活为特征的潜伏感染。持续的病毒感染可能导致慢性病，这些慢性病可能是由于健康状况或压力的变化而周期性发作，或者可能导致只影响一部分感染者的疾病或癌症。理解持续病毒与其感染者长期健康之间复杂的关系，为控制或治愈这些感染带来了重大进展。然而，我们对于不引起疾病或只在一小部分感染者中促成慢性病的病毒，或者只在初次感染后几十年才促成慢性病的病毒，以及宿主健康之间的关系的理解仍处于起步阶段。理解病毒——无论是急性的还是持续的——在慢性病中的病原作用是一个主要的挑战。此外，宏基因组学和人工智能无疑将在解析人类病毒组方面发挥关键作用，帮助揭示宿主内病原体之间的关系及其在健康和疾病中的作用。

病毒长期持续存在的策略源于它们通过共同进化获得的对宿主生物学的精通，特别是它们在逃避宿主免疫功能方面的技巧，否则这些功能将导致病毒被清除。在极端情况下，有些病毒，如疱疹病毒，建立了终生潜伏感染，在这种感染中，病毒基因组以一种可逆的静止状态维持。对于潜伏期来说，不应该是死路一条，病毒必须重新激活，重新启动其复制程序，以便传播给新的宿主。因此，建立潜伏期的病毒已经进化出了感应宿主环境或生理变化、整合信号、改变病毒基因表达以及承诺复制的机制。病毒与感染细胞相互作用以及操纵感染细胞以实现病毒持续存在或潜伏的机制，仍然是一个充满未回答问题的领域。无症状再激活事件的频率和严重程度、它们对我们生物学的影响、控制的免疫反应，以及它们对慢性病或其他感染的贡献，是理解病毒持续存在与人类健康关系的核心。我们才刚刚开始理解在没有明显病毒疾病的情况下，病毒持续存在对人类健康的潜在成本或可能的好处。

病毒作为外来入侵者，会刺激炎症反应，因此可能是癌症和自身免疫性疾病的共因素或调节因素（见图3）。确定它们在慢性病病因学中的作用是具有挑战性的，因为病毒可能触发慢性病，但在疾病发作时可能不明显（即“打击并逃跑”）。其他病毒可能难以检测或在人群中流行，只有一部分携带者由于其他遗传或环境因素（包括共感染）发展为慢性病。此外，确定宿主炎症状态的关键变化以及由病毒感染驱动的变化，是一个值得挑战且关键的任务，有助于理解和控制病毒在慢性病病因学中的作用。

图3. 病毒感染和疾病结果的模式 当一个易感宿主被感染时，病毒复制将产生病毒后代，用于在宿主内传播到其他细胞/组织以及传播到次级宿主。感染的结果（急性感染和清除与持续性）以及相关的疾病结果在很大程度上取决于免疫反应的性质和强度、病毒编码因子对宿主反应的调节，以及在某些情况下，逃逸变异株的出现。复制产物首先刺激先天免疫，然后是适应性免疫反应（1，箭头），病毒复制产物反过来抑制或操纵宿主反应（2，条），因为免疫反应试图限制感染（3，条）。其他感染（例如，病毒、细菌、真菌、原生动物等）以尚不清楚的方式影响感染和对感染的反应。感染病毒与宿主之间的相互作用通常会导致病毒的清除。虽然清除通常会导致完全解决和恢复，但在罕见情况下，感染改变的免疫反应或其他宿主生物学可能无法完全解决，可能导致慢性疾病，慢性炎症或自身免疫是潜在原因。然而，一些病毒（例如，疱疹病毒、HIV、乙型和丙型肝炎病毒、乳头瘤病毒和小DNA病毒）能够逃避宿主防御，不被清除，建立持续或潜伏感染。在任何一种情况下，宿主内都会达到动态和亚稳定状态。病毒持续性可能导致慢性或间歇性疾病，由持续的免疫反应和炎症或免疫耗竭和无法控制复制驱动。一些病毒感染引起的生物学改变可能导致转化和肿瘤形成。或者，持续的病毒可能导致健康免疫能力宿主中的不明显、无症状感染。

由于高达15%的所有癌症可能由病毒引起，推进预防和控制许多癌症需要理解启动或调节它们的病毒。大多数病毒驱动的癌症发生在初次感染后的几十年，由于病毒延长了感染细胞的生存和增殖，这些细胞随后获得额外的突变或功能，导致免疫反应逃避或异常分化程序。1964年在儿童Burkitt淋巴瘤的癌细胞中检测到的EB病毒颗粒导致了第一个人类肿瘤病毒的发现。EB病毒在全球超过90%的成人中持续感染，并是传染性单核细胞增多症的主要原因，导致疲劳可能持续6个月，并建立了终生感染，只有一小部分感染者在初次感染后几十年发展为癌症。与EB病毒相关的其他癌症包括霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌和移植后淋巴增殖性疾病。虽然EB病毒编码多个基因，通过调节细胞增殖和生存来促进癌症的发展，EB病毒核抗原-1（EBNA-1）直接结合回文重复序列并诱导染色体断裂，可能影响肿瘤抑制基因和原癌基因的表达。因此，潜伏病毒可能直接诱导基因组不稳定性，除了改变细胞生长控制。超过50%的肝癌是由病毒引起的，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）在全球范围内负责75%的肝细胞癌。虽然没有治愈方法，HBV疫苗可以预防感染并减少肝癌的发病率。直接作用的抗病毒药物为超过90%的HCV感染者提供好处，目前正在寻找疫苗。获得HCV抗病毒药物仍然是减少全球HCV疾病的主要挑战，即使在接受现有有效治疗的患者中，肝脏瘢痕等长期慢性并发症仍未被探索。另一个例子是，高风险的人乳头瘤病毒（HPV）类型与99%的宫颈癌有关，以及其他肛门生殖器和口咽癌。HPV是最常见的性传播病毒，感染到清除或控制的时间可以超过6个月。HPV疫苗已经将导致癌症和生殖器疣的HPV类型的感染减少了80%以上，接种疫苗的女性中与HPV相关的宫颈癌前病变的百分比下降了40%。为男孩接种HPV疫苗落后于女孩，但在预防HPV传播和HPV相关癌症的发展中很重要。病毒一直是理解细胞生长控制和肿瘤发生的有力工具。开发针对性的、病毒特异性的治疗和疫苗以预防病毒驱动的癌症是一个重要的目标，也将推动一般肿瘤发生的机制的发现。

除了在癌症中的作用外，EB病毒是多发性硬化症（MS）的主要触发因素，将风险增加32倍甚至更多，传染性单核细胞增多症更严重时风险更大。在MS患者中，EB病毒潜伏期不稳定，导致促炎状态、高水平的EB病毒特异性抗体和记忆B细胞中的致病表型。MS的发病机制与对交叉反应性、EB病毒抗原特异性抗体的控制不良有关，而由巨细胞病毒（CMV）感染驱动的不同细胞毒性自然杀伤（NK）细胞在具有高抗体水平的人中具有保护作用。这表明共感染可能在预防MS方面有有趣的可能好处。EB病毒与MS之间的联系是一个重大进展，并为改善治疗提供了多种可行途径。EB病毒疫苗正在进行临床试验，为预防EB病毒相关癌症以及MS提供了希望。EB病毒与其他病毒与感染相关的复杂慢性病，如肌痛性脑炎/慢性疲劳综合症（ME/CFS）、长期COVID等之间的可能关联，需要更多的关注和因果确认。

虽然在人类中获得病因证据是困难的，但许多病毒感染与神经认知能力下降和疾病有关，包括阿尔茨海默病（AD）。自20世纪80年代以来，人们一直假设HSV-1感染可能导致AD。HSV-1感染或慢性再激活已被证明可诱导与AD病理相关的蛋白的表达上调、成熟或活性，如淀粉样前体蛋白（APP）裂解、淀粉样β（Ab）和Tau。痴呆症也与HIV-1感染有关。虽然抗逆转录病毒治疗（ART）减少了与HIV-1感染相关的严重和进行性神经认知障碍，但即使在ART下，轻度神经认知障碍仍然持续存在。有趣的是，可以推测再激活事件的频率，无论是无症状还是有症状，可能会影响神经退行性变以及发展AD的可能性。定义病毒性脑炎的不同结果，从无症状到轻度与脑炎，与AD的发展有何关联，以及宿主遗传、免疫和代谢特征或共感染在病毒性感染后AD的发展中的作用将很重要。病毒感染与AD的关联带来了希望，即早期诊断病毒感染，然后进行抗病毒治疗，可能会避免发展为慢性衰弱性疾病，如AD。

虽然研究通常集中在引起疾病的病毒上，但有些病毒或病毒遗迹构成了我们病毒组或基因组的大部分，我们对它们如何影响健康或疾病知之甚少。环状病毒是人体病毒组中数量最多的组成部分，是极其多样化的人类病毒。环状病毒基因组序列在免疫受损宿主中通常升高，但我们对它们对健康的潜在影响知之甚少，因为缺乏培养或繁殖它们的系统来进行研究。同样，通过数百万年的进化携带的古老内源性逆转录病毒（ERVs）的遗迹构成了我们基因组的高达8%。虽然ERVs通常不能复制以产生新的传染性病毒，但它们被转录，产生超抗原，刺激适应性反应，刺激干扰素（IFN）-g诱导的先天免疫反应，影响生物学和健康。ERVs在哺乳动物胎盘的生物发生中发挥积极作用，并在一定程度上受到发育中的胚胎的控制。虽然ERVs在许多癌症中的激活是上调的，它们作为癌症起始或进展的贡献者的角色是有争议的，尽管ERVs的表达增加可能与某些癌症的生存率降低有关。不成熟的ERVs，如人类ERV-K，可能在数千年前才进入我们的基因组。ERV-K受到载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化多肽（APOBEC）的限制，但保留了复制和产生后代的能力，因此可能在某些情况下影响健康。总的来说，环状病毒和ERVs展示了病毒圈中未知领域的巨大性，以及它对理解人类进化、发展和病毒对健康和疾病贡献的重要性。

最后，急性病毒感染或短期持续性也可能导致慢性病理。SARS-CoV-2感染的急性后序（PASC；“长期COVID”）中，包括肌肉疼痛、呼吸疼痛、疲劳和神经效应在内的一个或多个COVID-19症状持续存在，影响八分之一的感染者。从健康对照者或从SARS-CoV-2感染中恢复的人收集的人体样本与那些持续症状的人相比，发现血清素（肠道衍生的神经递质）的减少，这可能解释与海马和迷走神经激活减少相关的症状。非常规单核细胞和活化B细胞的增加以及1型常规树突细胞和中央记忆细胞以及应激激素皮质醇的减少也与长期COVID有关。SARS-CoV-2还被证明影响长期COVID患者的线粒体功能，这对感染细胞的能量产生有影响，并可能影响多个器官系统。需要明确证明免疫谱变化、皮质醇或血清素水平以及线粒体功能变化的因果或相互关联作用，但这些都是对这一流行病的顽固持续后果的有希望的早期发现。疫苗接种已被证明可以减少PASC的发生率，部分是通过限制炎症，为疫苗和抗病毒药物限制慢性病理提供了希望。

在其他病毒感染后也描述了类似于长期COVID的综合症，包括流感病毒（即非持续性病毒感染的急性后序），科萨奇B病毒和基孔肯雅病毒。需要对其他病毒感染，包括通常被归类为“普通感冒”病毒的病毒感染，进行系统和纵向研究，以确定不同病毒对慢性疾病的贡献程度。如果许多急性病毒感染以不同的速率导致长期后遗症，并促成糖尿病和系统性红斑狼疮等复杂疾病，这并不奇怪。另一个需要未来研究的问题是，人类一生中经历的许多呼吸道感染，这些感染引起短暂的局部和全身炎症，是否促成或导致老年时的退行性疾病，类似于EBV感染增加MS的风险。了解病毒感染的免疫反应范围，宿主生物学的其他方面如何影响它们，以及持续性的机制，对于确定病毒病因和慢性疾病治疗方法至关重要。

图4. 病毒疫苗的新概念(A) 当前使用的疫苗通常诱导针对特定毒株的免疫反应。然而，许多RNA病毒，如流感病毒和SARS-CoV-2，抗原不稳定并经历抗原进化（即“漂移”）。此外，为了大流行准备，需要能够广泛针对相关但抗原不同的病毒的疫苗。(B) 广泛保护性或通用疫苗，重新聚焦于变体或相关病毒共有的保守表位的免疫反应，将增强对抗原漂移病毒的保护和大流行准备。(C) 大多数针对呼吸道病毒的疫苗都是注射的，并诱导系统免疫，保护人们免受有症状和严重疾病的影响。然而，这些疫苗不能有效地在上呼吸道诱导免疫反应。(D) 为了避免（突破性）感染和在人群中的传播，需要在上呼吸道诱导强烈免疫反应的疫苗。通过粘膜途径（鼻内、口服等）接种疫苗可能提供这种类型的保护。总体而言，粘膜免疫目前研究不足，但已成为未来探索的重点。

10.共感染：病毒组相互作用的含义

病毒组相互作用也可能是一个重要的疾病决定因素。长期COVID的日益重要性促使人们积极研究共感染在疾病中的作用。目前尚待确定的是，持续性/潜伏性病毒感染是否增加了长期COVID的易感性，或者SARS-CoV-2感染是否激活了潜伏病毒，从而加剧了病理或促成了COVID-19的结果。在长期COVID患者中测量到的对EBV的抗体反应增加表明，EBV与SARS-CoV-2感染的并发再激活可能有助于慢性疾病。EBV的再激活与疲劳有关，而HIV-1感染与长期COVID中的神经认知功能障碍有关。相比之下，先前的CMV感染与神经认知症状的可能性降低相关。然而，CMV感染可能增强SARS-CoV-2的感染，因为它上调了ACE2受体，尽管它可能导致对感染不利的免疫环境。为了理解这些病毒间关系如何被利用来更好地影响病毒感染的结果，将鸡和蛋的情景分开是很重要的。最近有研究表明，CMV的一些变体引发了强大的NK反应，这在具有高EBV抗原特异性抗体产生细胞的个体中对MS的发展具有保护作用，为共感染病毒之间的关系以及预防病理的策略提供了重要的机制见解。这些研究也揭示了新的急性感染和现有的慢性或潜伏感染之间复杂的关系。在病毒组的整体背景下，而不是在病原体孤立的背景下，理解病理学和关系将是未来病毒学的关键组成部分。

持续性或急性病毒感染对其他病原体的影响，包括细菌、真菌和单细胞或多细胞寄生虫病原体，以及其他病原体如何影响病毒感染的结果，是理解人群中不同疾病结果的关键问题。例如，肠道蠕虫增加了潜伏的γ-疱疹病毒的再激活，并加剧了小鼠中HSV-2的病理。此外，蠕虫更好地控制了呼吸道合胞病毒（RSV），但损害了对黄病毒的控制。

这些效应是由于细胞反应和炎症的可溶性介质，如干扰素和白细胞介素。不足为奇的是，持续性寄生虫影响免疫环境，这改变了对随后病毒感染的反应，这些反应与宿主因素（如年龄和整体健康状况）共同依赖。总的来说，这些研究强调了不同的共感染对病毒感染结果的重要性，但只是理解宿主生物体被多种持续性病原体定植如何影响健康和对病毒感染的反应能力这一问题的冰山一角。

11.新型抗病毒药物、疫苗和其他对策

针对COVID-19，新型疫苗和抗病毒药物以创纪录的速度被开发出来，新技术首次大规模推出。这可能会催化对已经在人类群体中流行的病毒以及新出现病原体的急需对策的发展。

在疫苗方面，我们见证了mRNA疫苗的首次许可、载体疫苗的首次大规模推出、全灭活冠状病毒疫苗的首次许可、DNA疫苗的首次许可，以及对稳定抗原的蛋白工程的强调，用于SARS-CoV-2和RSV。我们了解到，传统的平台，如灭活病毒疫苗，以及利用mRNA等新技术，可以对大流行产生巨大影响并拯救数百万人的生命。此外，还开发了几种疫苗方法，这些技术使得疫苗能够在中低收入国家生产。从这里开始，我们将何去何从？COVID-19大流行期间对疫苗的重新兴趣，以及对疫苗公司的投资，使得新型和令人兴奋的疫苗候选物得以开发。这包括针对在人类中流行的病毒的疫苗，针对我们目前已经可用疫苗的病毒，如人类偏肺病毒、副流感病毒、诺如病毒、CMV、EBV和HSV，以及针对尼帕病毒、拉沙病毒和寨卡病毒等新出现的病毒。此外，mRNA技术和稳定预融合病毒表面糖蛋白的工程相结合，正在推动联合呼吸道病毒疫苗的开发。新的疫苗技术，特别是mRNA，将使我们能够迅速应对未来新出现的病毒，希望在疫情爆发后的3个月内就能获得疫苗。我们也在开发提供针对抗原变异病毒的保护或覆盖广泛相关病毒谱系的疫苗方面取得进展。例如，“通用”流感病毒疫苗的开发进展，以及开发抗变种SARS-CoV-2疫苗甚至泛冠状病毒疫苗的方法。虽然这些技术进步应该能够更好地保护人类免受流行病毒的侵害，并显著提高大流行准备，但许多问题仍然存在。这些问题包括如何在全球范围内公平地共享新型疫苗，难以克服的免疫学障碍（例如，HIV-1和登革热），以及解决最近导致大规模麻疹疫情的大规模疫苗犹豫和怀疑。

经典抗病毒药物和mAb治疗直接作用于病毒，要么中和它，要么阻断其必需蛋白的活性。相比之下，宿主导向抗病毒药物针对病毒成功复制所需的宿主因子。这些抗病毒药物正在开发中，并且在未来有很大的潜力产生重大影响。核心思想是，由于病毒的蛋白质数量通常有限，它们需要劫持细胞机器的一部分，病毒需要的细胞组分可以被针对以抑制病毒复制，而不是病毒本身。这些“间接”抗病毒药物有多种优势。

首先，许多病毒与相似的/相同的细胞途径相互作用以进入细胞、进行复制，然后退出细胞。因此，许多间接抗病毒药物具有非常广泛的抗病毒活性，可能会覆盖整个病毒科（甚至更广泛），这样它们就不需要专门为新出现的病毒专门开发。此外，病毒有时可以发展出没有健康成本的抗性，使抗病毒药物失效（例如，流感病毒的离子通道或神经氨酸酶抑制剂）。这种情况不太可能发生在宿主导向抗病毒药物上。然而，这些间接抗病毒药物需要进行广泛的安全性测试，并且可能只能短暂使用，因为它们直接抑制细胞蛋白和功能。尽管如此，它们可能会产生重大影响，未来的治疗和预防措施将是一个积极的研究领域。

COVID-19大流行突显了我们对病毒与上呼吸道粘膜表面免疫系统相互作用的理解不足。未来，重要的是要理解这些相互作用，以设计疫苗和抗病毒药物，不仅要保护人们免受疾病侵害，而且要阻止感染和/或防止传播。这一研究领域以及粘膜疫苗和抗病毒药物（例如，粘膜给药的单克隆抗体）的开发，可以为有效遏制人群中季节性呼吸道病毒波提供未来的解决方案。这种方法也可以用于限制呼吸道新出现病毒的传播，防止它们引起大流行。

COVID-19大流行还告诉我们，非药物干预措施如何帮助预防呼吸道病毒感染。使用口罩、保持社交距离以及在建筑物和公共交通中使用适当的通风系统可以显著降低感染风险。考虑病毒传播的新建筑和公共交通系统的智能规划可能会使全球社会对呼吸道病毒季节性流行病和大流行更加有韧性。本质上，通风的改进可能会为呼吸道病毒带来与清洁水源和卫生为胃肠道感染带来的同样的改进。这些结构考虑，加上对病毒传播途径、病毒在上呼吸道粘膜表面的行为，以及有效作用的疫苗和抗病毒药物的更好理解，可能使其成为可能遏制病毒传播，并理想地从人群中消除一些呼吸道病毒。

最后，一个关键目标将是开发额外的技术来降低人畜共患感染的风险。在流感病毒中出现的问题之一是，家畜可能被感染，然后将病毒传播给人类。这发生在2009年涉及猪的H1N1大流行中。现在有可能开发出对某些病毒（如流感）有抵抗力的基因工程家畜。使用CRISPR和其他技术，可以生产出对整个病毒科有抵抗力的动物，这代表了一个令人兴奋的研究途径。

12.临床宏基因组学

13.病毒作为细胞生物学的工具返回搜狐，查看更多